Первоначально он был открыт как "Кафе Франка" (Frank’s Cafe) в 1919 году предпринимателем- Франком Туле (Frank Toulet), который объединил силы с ресторатором Джозефом Муссо (Joseph Musso) и блестящим французским шеф-поваром Джин Ру (Jean Rue). В начале 1920-х годов заведение было переименовано в Musso & Frank Grill и с тех пор прочно обосновалось, стало непременным атрибутом Голливудского бульвара. С самого начала Musso’s был фаворитом знаменитостей Голливуда. Чарли Чаплин (Charlie Chaplain) был одним из первых постоянных клиентов. Он часто обедал в Musso с Мэри Пикфорд (Mary Pickford), Рудольфом Валентино (Rudolph Valentino) и Дугласом Фэрбенксом (Douglas Fairbanks). Молва гласит, что Чаплин однажды бросил вызов Фэрбенксу, предложив устроить скачки на Голливудском бульваре с условием, что победитель платит за ужин в Musso’s. Чарли выиграл и торжествовал за тарелкой жареных бараниньих почек, своего любимого блюда в Musso’s. Постоянными клиентами ресторана в разные годы являлись Грета Гарбо (Greta Garbo), Гэри Купер (Gary Cooper), Мэрилин Монро (Marilyn Monroe), Элизабет Тейлор (Elizabeth Taylor), Стив Маккуин (Steve McQueen) и многие другие легендарные актеры Голливуда. В наши дни там часто бывает Джонни Депп (Johnny Depp).